我国科学家揭示胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理

在国家自然科学基金重点项目（项目编号：31230039）和国家自然科学基金创新研究群体项目（项目编号：31521061）资助下，中科院上海生化与细胞研究所分子生物学国家重点实验室徐国良课题组和美国加州大学圣地亚哥分校孙欣课题组合作的研究成果以“TET-mediated DNA demethylation controls gastrulation by regulating Lefty-Nodal signaling（TET双加氧酶介导的DNA去甲基化通过调控Lefty-Nodal信号通路控制小鼠胚胎原肠运动）”为题于2016年10月19日在Nature在线发表。该研究揭示了胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理。

哺乳动物基因组DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）是一种稳定存在的表观遗传修饰，通过DNA甲基转移酶（DNMTs）催化产生。近年的研究发现，TET双加氧酶家族蛋白可以氧化5mC，从而介导DNA发生去甲基化。虽然DNA甲基化在哺乳动物基因组印记和X染色体失活等过程中具有非常重要的作用，但是DNA甲基化及其进一步氧化修饰在小鼠胚胎发育过程中的功能意义还知之甚少。

徐国良课题组利用生殖系特异性敲除小鼠模型得到Tet1/2/3三敲除胚胎，系统地研究了Tet1、Tet2和Tet3在小鼠早期胚胎发育中三敲除致死的机制，发现TET双加氧酶介导的DNA去甲基化与DNMT甲基转移酶介导的甲基化共同作用，通过调控Lefty-Nodal信号通路控制小鼠胚胎原肠运动。该研究第一次在体内证明DNA甲基化及其氧化修饰在小鼠胚胎发育过程中具有重要功能，揭示了胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理，为发育生物学提供了新的认识。

图 原肠运动过程中TET和DNMT3在Lefty-Nodal反馈调控环路中的功能示意图